乾隆二十二年（1757年），天山南路的喀什噶尔城（今新疆喀什）城里，斯兰教白山派首领玛罕木特的两个儿子——波罗尼都与霍集占，这对被准噶尔部关押伊犁多年的兄弟，因清军平定达瓦齐叛乱重获自由，却很快将枪口对准了他们的“解放者”。
回疆（清代对天山南路的称呼）自明末以来便处于叶尔羌汗国统治下，伊斯兰教苏菲派的和卓家族（意为“圣裔”）逐渐掌握宗教话语权，形成白山派与黑山派的长期对立。准噶尔部征服回疆后，将两派和卓均迁至伊犁软禁，以“人质”控制地方。康熙年间，玛罕木特曾试图反抗准噶尔统治，失败后与其子波罗尼都、霍集占一同被囚于伊犁阿巴噶斯地区，“岁纳贡赋，不得自由”（《平定准噶尔方略》续编卷七）。
乾隆二十年（1755年）清军初定伊犁时，定北将军班第为稳定回疆局势，释放波罗尼都，派其返回叶尔羌招抚部众，留霍集占继续居于伊犁“以彰诚信”。班第在给乾隆帝的奏折中分析：“回部久受准噶尔苛虐，今遣和卓归，可收其心，不烦兵戈而南疆自定。”（《清高宗实录》卷四百九十一）这一“以回治回”的策略初期颇为顺利，波罗尼都回到叶尔后，迅速平定黑山派势力，宣布归附清廷，“献户籍，纳贡赋，如旧例”（《西域图志》卷十六）。
然而留居伊犁的霍集占却另有图谋。当阿睦尔撒纳发动叛乱时，霍集占竟暗中与之勾结，认为“清人千里远征，势难久驻，不如乘势自立”（《回疆通志》卷二）。乾隆二十一年（1756年），霍集占率部逃离伊犁，直奔叶尔羌与兄长会合，以“若听清廷号令，必重蹈准噶尔覆辙”为由，劝说波罗尼都反叛。波罗尼初虽犹豫，但在弟弟“圣裔当主其地”的蛊惑下，最终同意举事，二人自称“大小和卓”（“和卓”即“圣裔”之意），公开竖起反清旗帜。
乾隆二十二年（1757年）夏，大小和卓的叛乱正式爆发。他们首先诛杀了清廷派往叶尔羌的招抚官员阿敏道及其随从百余人，“裂其尸，传示诸城，以威吓降者”（《圣武记》卷四）。喀什噶尔、叶尔羌、和田等城相继响应，仅有库车、乌什等少数城池坚守不从。霍集占在叶尔羌自称“巴图尔汗”，铸造钱币，颁布政令，宣称“要建立独立的伊斯兰汗国”（《西域闻见录》卷二）。
消息传至北京，乾隆震怒。他在给定边将军兆惠的谕旨中怒斥：“朕为天下主，岂容尔等跳梁！前释尔兄弟于囚牢，授以疆土，乃敢反噬，此而不诛，何以惩恶！”（《清高宗实录》卷五百三十五）此时清军刚平定阿睦尔撒纳叛乱，主力正屯驻伊犁，乾隆帝遂命兆惠先派副将军富德率少量兵力试探进军，同时调遣陕甘总督黄廷桂筹备粮草，为大规模征伐做准备。
大小和卓的叛军并非铁板一块。回疆各城对其统治多有不满，尤其是黑山派民众，因长期受白山派压迫，“虽被胁迫，心实归清”（《平定准噶尔方略》续编卷十）。库车城主鄂对（后为清廷所封贝子）因拒绝附逆，家族被霍集占诛杀，仅率数人突围投奔清军，成为平定叛乱的重要向导。鄂对向兆惠献策：“回部诸城虽附逆，然多迫于威势，若大军至，必纷纷倒戈。”（《清史稿·鄂对传》）
乾隆二十三年（1758年）五月，清军正式兵分两路南下：定边将军兆惠率主力自伊犁出发，取