批阅大臣的奏章，任免官员，成了秦朝实际上的掌权者。
为了巩固权力，赵高首先把矛头对准了秦朝的宗室子弟和功臣。他对胡亥说：“先帝的大臣，都是天下世代有名望、有地位的人，他们积累功劳，代代相传，已经很久了。我赵高本来出身低微，全靠陛下的提拔，才坐到现在的位置。那些大臣心里不服气，只是表面上顺从我，心里其实根本不认可。现在陛下刚即位，不如趁这个机会追查郡县里郡守、郡尉中有罪的人，把他们杀掉，这样一来，上可以向天下人显示陛下的威严，下可以除掉陛下不喜欢的人。现在这个时代，不能靠文治，要靠武力解决问题，希望陛下赶紧顺应时势，不要犹豫，不然大臣们就会提前谋划反对您了。”
胡亥本来就对功臣和宗室各位兄长心存忌惮，听了这话，马上下令大肆诛杀。赵高亲自拟定名单，把秦始皇的十二个儿子、十个女儿全部逮捕，有的被车裂，有的被赐死，连他们的家眷也没能幸免。咸阳城外的杜邮亭，一时间血流成河，秦朝的宗室几乎被斩尽杀绝。接着，赵高又把目标对准了朝堂上的大臣。右丞相冯去疾、将军冯劫因为劝谏胡亥“停止修建阿房宫、减轻百姓的赋税”，被赵高诬陷为“谋反”，二人不愿受辱，都自杀了。而曾经和赵高一起谋划篡改遗诏的李斯，也成了赵高的眼中钉——李斯虽然在权力面前妥协过，却还有自己的底线，多次劝谏，这让赵高感到了威胁。
赵高设计陷害李斯，先故意在胡亥玩乐的时候，让李斯进宫劝谏，惹得胡亥厌烦；再向胡亥诬告李斯“他的儿子李由和陈胜、吴广勾结”。胡亥信以为真，把李斯逮捕入狱。在监狱里，赵高对李斯严刑拷打，李斯受不了折磨，被迫承认了“谋反”的罪名。秦二世二年（前208），李斯被判处“具五刑”——先在脸上刺字、割掉鼻子、砍掉左右脚趾，再拦腰斩断，最后把头颅砍下来示众，他的家族也被满门抄斩。
李斯死后，赵高被任命为中丞相，朝中无论大事小事，都由赵高决定。官员的任免全凭他的心意，奏章的批阅全由他决断，连胡亥都成了他手里的傀儡。
秦二世三年（前207），咸阳宫的议事大殿内，赵高牵着一头鹿，慢慢走进殿中，向胡亥进献：“陛下，我最近得到一匹宝马，特意来献给陛下。”
胡亥揉了揉眼睛，看着眼前的鹿，笑着说：“丞相你弄错了吧？这是鹿啊，怎么说是马呢？”
赵高却坚持说：“陛下，这确实是宝马，陛下要是不信，可以问朝中的大臣。”
胡亥疑惑地看向殿下文武百官。大臣们你看我、我看你，片刻的沉默后，一部分大臣马上附和赵高：“陛下，丞相说得对，这就是一匹千里马啊！”另一部分大臣则低下头，不敢说话；只有少数几位正直的大臣，直言道：“陛下，这是鹿，不是马啊！”
胡亥见此情景，竟然以为自己得了“迷糊病”，连鹿和马都分不清，急忙召来太卜（负责占卜的官员）占卜。太卜早就被赵高收买了，谎称：“陛下每年春秋祭祀天地、供奉祖宗神灵时，斋戒不够虔诚，所以才会出现这种情况。陛下要虔诚地斋戒，就能好起来。”胡亥信以为真，躲进上林苑斋戒，把朝政彻底交给了赵高。
而那些直言“这是鹿”的大臣，不久后就被赵高以“诽谤朝政”的罪名逮捕，有的被处死，有的被流