苏陵阿、伊江阿等人分别担任尚书、巡抚等职，和珅的势力遍布中央与地方关键部门。此时的和珅，掌控科举、盐政、税关等领域，被朝野私下称为“二皇帝”。
和珅的贪腐并非个人受贿，而是构建了以权力为核心的“产业帝国”。他利用职权，在京城及各地开设75家当铺、42处银号，其当铺利息高于同行两成，银号垄断京城汇兑业务，官员俸禄、地方贡品多通过其银号周转，从中赚取高额利润。
在贸易领域，和珅掌控丝绸、茶叶、盐引等官府专营资源。江南织造局生产的上等丝绸需先供给和府，剩余部分才能送入皇宫；福建、浙江的茶叶需经其商行收购后外销；两淮盐引全部分配给依附于他的盐商，盐商需将利润的三成作为“孝敬银”上交和珅，仅两淮盐商每年的“孝敬银”便达一百万两。
和珅还与海外势力有商业往来。通过广东十三行，他与英国东印度公司开展贸易，将中国丝绸、茶叶售予对方，换取英国钟表、玻璃器皿等洋货，再高价转售给京城贵族，东印度公司每年需向其支付“管理费”，最高达五十万两白银。此外，他在广州、上海等地购置大量商铺出租，每年租金收入二十万两，在直隶、山东、江苏等地拥有良田八千顷，年收租十五万石粮食。
据《和珅犯罪全案档》记载，和珅的财富形式包括不动产、金银、珍宝、古玩等。其位于京城的府邸（后成为恭王府）占地六万平方米，房屋三千间，内有金丝楠木楼阁、紫檀木隔扇，陈设历代帝王字画（按律官员不得收藏，属僭越）；库房藏有赤金六万两、纯金元宝一千枚（每枚重五十两）、白银九百万两；地窖中存有熔成金条的安南（今越南）进贡金佛，卧室中私藏皇帝专用的珍珠朝珠。嘉庆帝查抄时统计，其总资产约11亿两白银，相当于清廷十五年财政收入。
乾隆六十年（1795年），乾隆帝为兑现“在位不超过康熙六十一年”的承诺，禅位于十五子颙琰（嘉庆帝），自称“太上皇”，但仍掌握朝政大权，和珅依旧受其倚重，继续担任领班军机大臣。
嘉庆帝早年便对和珅的贪腐与专权不满。乾隆五十九年（1794年），嘉庆帝欲召其师朱珪（时任福建巡抚）回京任大学士，和珅得知后，在乾隆帝面前进谗言，称“朱珪与嘉庆帝过从甚密，恐有结党之嫌”，导致朱珪被调往浙江，嘉庆帝亦遭乾隆帝告诫。此后，嘉庆帝表面对和珅保持恭敬，甚至在朝堂上称赞其“办事得力”，暗中却命朱珪、王杰、刘墉等大臣收集和珅罪证，等待时机。
乾隆禅位后，和珅“挟太上皇以号令皇帝”，凡嘉庆帝的旨意需经其过目后下发，军报、奏折需先送和府再呈乾隆帝，嘉庆帝任命亲信的提议多次被和珅驳回。即便如此，嘉庆帝始终隐忍不发，直至乾隆帝驾崩。
嘉庆四年正月初三（1799年2月7日），乾隆帝在养心殿驾崩，享年八十九岁。同日，嘉庆帝以“总理丧事”为由，将和珅留在宫中，切断其与外界联系；密令朱珪从安徽回京，王杰、刘墉等人控制刑部、大理寺等司法机构。
正月初八（2月12日），嘉庆帝下旨，历数和珅“贪赃枉法、结党营私、欺君罔上、僭越礼制”等二十条大罪，革除其所有职务，逮捕入狱，关押于刑部大牢。同日，命王杰、刘墉率军查抄和珅府邸及各处产业，查抄清单显示