体衰，无法亲自领兵，便命其兄王含及部将钱凤、沈充统领叛军，攻打建康。
叛军势如破竹，建康危在旦夕。晋明帝召集群臣商议对策，众臣一致认为：“如今能平定王敦叛乱者，唯有广州刺史陶侃。陶将军兼具将才与民心，威望卓着，若召他领兵北上，必能扭转战局！”晋明帝采纳众臣建议，即刻下诏，任命陶侃为征西大将军、都督荆、湘、雍、梁四州诸军事，令他率军北上讨逆。
陶侃接到诏书后，即刻点兵启程。部下中有人劝他：“王敦势力强盛，建康局势不明，将军若贸然北上，恐有不测。不如先观望局势，待形势明朗后再作决断。”陶侃正色答道：“王敦反叛，意图倾覆社稷，若天下人皆抱观望之心，政权何以存续？我身为晋臣，当以国事为重，岂能因一己安危而置社稷于不顾！”
率军北上途中，各地官员与百姓听闻陶侃领兵讨逆，纷纷响应：或派兵助战，或捐献粮草，陶侃的军队规模迅速从数千人扩充至数万人。抵达荆州后，陶侃与大将军温峤汇合，二人共同商议破敌之策。温峤分析道：“王含、钱凤虽拥重兵，却缺乏谋略，且王敦病重的消息已传开，叛军军心不稳。若先击败钱凤，王含的军队便会不战自溃。”
陶侃深以为然，随即分兵两路：一路由温峤统领，驻守建康城外，阻击王含的军队；另一路由自己亲自统领，直捣钱凤的军营。陶侃率军抵达钱凤营外后，并未急于进攻，而是先派人侦查叛军动向，得知钱凤每日纵容部将饮酒作乐，军纪极为涣散。
当晚，陶侃率领精锐部队发动突袭，叛军毫无防备，营中大乱。钱凤见局势失控，只得率领残部逃走，后被部下斩杀，首级被送至陶侃军营。钱凤被杀后，王含的军队军心彻底崩溃，温峤趁机率军出击，王含的军队大败，王含本人亦被斩杀。
远在武昌的王敦听闻叛军大败的消息，又气又急，病情急剧恶化，不久便病逝。其部将沈充试图继续反叛，也被部下斩杀。至此，第二次王敦之乱彻底平定。晋明帝封陶侃为长沙郡公，任命他督荆、江二州诸军事，兼任荆州刺史。此时的陶侃，已成为东晋最具威望的大臣，掌控长江中游的兵权，成为支撑东晋政权的“定海神针”。
王敦之乱刚平，东晋又面临新的危机。咸和二年（公元327年），历阳内史苏峻因不满朝廷对其兵权的限制，起兵反叛。苏峻骁勇善战，部下多为精锐，率军一路势如破竹，很快便攻至建康城外。次年，苏峻攻破建康，挟持年仅七岁的晋成帝（晋明帝之子）前往石头城，诛杀朝廷大臣，纵兵劫掠，建康沦为人间地狱。
大臣温峤、庾亮等人逃至寻阳，商议讨平苏峻之事。温峤提出：“如今要平定苏峻叛乱，需推举一位盟主统摄诸军。陶侃将军忠勇兼备，威望素着，唯有他能担当此任！”庾亮此前曾与陶侃有嫌隙，担心陶侃不愿相助，但此时已无他法，只能随温峤一同前往荆州，恳请陶侃出山。
陶侃听闻苏峻反叛、挟持幼帝的消息后，早已怒不可遏，正欲起兵，见温峤、庾亮亲来相请，便慨然应允。咸和三年（公元328年），陶侃被众臣推举为盟主，统领各路讨逆大军，从荆州出发，讨伐苏峻。
行军途中，噩耗传来：陶侃之子陶瞻在之前的战斗中被苏峻军队斩杀。部下皆劝陶侃：“将军丧子之痛深切，不如先返回荆州治