洪武十四年，云南地区的元朝残余势力梁王把匝剌瓦尔密，拒不归附明朝，还多次派兵侵扰明朝边境，杀害明朝官员。朱元璋大怒，任命傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率领三十万大军征讨云南。
云南地处偏远，山川阻隔，交通不便，且气候湿热，不利于大军行军。蓝玉与傅友德、沐英商议后，决定兵分两路：一路由傅友德率领，从四川出发，攻打乌撒，牵制梁王的兵力；另一路由蓝玉和沐英率领，从湖南出发，直取云南腹地昆明。
蓝玉和沐英率领大军，一路上逢山开路，遇水搭桥，克服了重重困难，终于抵达昆明附近的曲靖。曲靖乃是云南的门户，地理位置十分重要，梁王派遣大将达里麻率领十万大军在此驻守，抵御明军。
达里麻在曲靖附近的白石江两岸布下阵势，准备与明军决战。明军抵达后，蓝玉观察地形，发现白石江水流湍急，且对岸敌军防守严密，硬攻恐怕会损失惨重。于是，他心生一计，决定采用声东击西的战术。
首先，蓝玉命令部分士兵在江岸边搭建浮桥，做出要强行渡江的假象，吸引达里麻的注意力。达里麻果然中计，将大部分兵力集中在浮桥附近，严加防守。与此同时，蓝玉暗中派遣沐英率领一队精锐士兵，从白石江上游的一处浅滩悄悄渡江，绕到敌军后方。
当沐英率领的士兵抵达敌军后方后，立即发起进攻，吹响号角，竖起明军大旗。达里麻的军队见状，以为明军已经从后方包围过来，顿时军心大乱。蓝玉见时机成熟，立即下令主力部队发起进攻，从正面强渡白石江。明军士兵奋勇争先，直冲敌军阵中。
达里麻的军队腹背受敌，哪里还能抵挡得住，很快便溃不成军。达里麻也被明军士兵生擒。此役，明军大获全胜，斩杀敌军数万人，缴获战马数千匹，顺利攻克曲靖。
攻克曲靖后，昆明门户大开，梁王得知达里麻战败的消息，惊慌失措，率领残余部众逃往普宁。蓝玉和沐英率领大军乘胜追击，直逼昆明。昆明城内的元朝官员见大势已去，纷纷开城投降，明军顺利占领昆明。
随后，蓝玉又率军前往普宁追击梁王。梁王见明军紧追不舍，知道自己已经走投无路，便带着妻子儿女和亲信大臣，在普宁的滇池边自焚而死。至此，云南地区的元朝残余势力被彻底消灭，云南正式纳入明朝的版图。
平定云南后，蓝玉又奉命率军镇守云南，安抚当地百姓，整顿吏治，恢复生产。在他的治理下，云南地区的社会秩序很快便稳定下来，百姓安居乐业。朱元璋得知云南平定的消息后，对蓝玉等人的功绩给予了高度评价，下旨对他们进行嘉奖，并赏赐了大量的金银财宝。蓝玉的声望和地位，也因此进一步提升。
洪武二十年，北元太尉纳哈出率领二十万大军，占据辽东地区，时常侵扰明朝边境，对明朝的北方安全构成了严重威胁。朱元璋任命冯胜为征虏大将军，蓝玉为左副将军，傅友德为右副将军，率领二十万大军征讨纳哈出。
大军抵达辽东后，冯胜派遣蓝玉率领一队骑兵前往侦查。蓝玉率军行至庆州，得知纳哈出的部分兵力在庆州附近驻扎，便亲自率领精锐骑兵，发动突袭。由于敌军毫无防备，明军很快便攻克庆州，斩杀敌军数千人，俘获战马数千匹。
纳哈出得知庆州失守的消息后，十分震惊，