据《史记》记载，赵高是“诸赵疏远属也”，是赵国宗室的远支。当年秦灭赵时，他的家族沦为俘虏，父亲因罪被处以宫刑，母亲被罚为奴婢，赵高自幼便在屈辱中长大，入宫成为宦官。
赵高天赋极高，很快在宫中崭露头角。他精通律法，能熟练背诵秦律条文；擅长书法，与李斯、胡毋敬并称“秦三书家”；更懂得揣摩君主心意，做事滴水不漏。秦始皇看重他的才干，任命他为中车府令，掌管皇帝的车马仪仗，后来又让他兼管符玺令事，负责皇帝的印玺和诏书起草。
赵高秦始皇的第十八子胡亥关系亲近。胡亥是始皇晚年最宠爱的幼子，却生性懦弱、贪图享乐。赵高抓住这一点，以“教胡亥书及狱律令法事”为名，刻意迎合他的喜好：胡亥想偷懒，赵高便替他完成学业；胡亥想玩乐，赵高便为他寻觅奇珍异兽；胡亥犯错，赵高便巧言辩解，将过错推给他人。久而久之，胡亥对赵高产生了绝对的依赖，甚至称他为“老师”，凡事皆听其主张。
赵高表面上勤恳忠诚，暗地里却谋划着掌握秦国大权，而机会很快就来了。
公元前210年，秦始皇在第五次东巡途中突发重病，弥留之际，始皇召来赵高，让他草拟遗诏，命扶苏“与丧会咸阳而葬”——这道遗诏，暗含让扶苏继承大统的意思。赵高接过遗诏，看着始皇微弱的呼吸，心中的野心瞬间爆发：若按遗诏行事，自己多年的布局将毁于一旦；若篡改遗诏，立胡亥为帝，自己便是拥立之功，从此可掌控秦朝大权。
他没有立刻发出遗诏，而是将其藏起。七月丙寅日，秦始皇在辒辌车中驾崩，享年五十岁。赵高第一时间封锁了消息——他知道，一旦始皇驾崩的消息传开，扶苏若得知遗诏内容，必会率军回咸阳，届时自己再无机会。他命人将始皇的尸体继续放在辒辌车中，每日依旧献上膳食，百官奏事也由他代为传达，又让人在车上载满鲍鱼，以掩盖尸体腐烂的气味。这支庞大的东巡车队，就这样在“始皇尚在”的假象下，缓缓向咸阳进发。
车队前进的路上，赵高找到胡亥，说道：“皇上去世了，没有下诏封其他儿子，只给长子扶苏写了一封诏书。扶苏一回到咸阳，就会被立为皇帝，而你却连一寸封地都得不到，这该怎么办呢？”
胡亥一开始还有些迟疑，说：“本该如此啊。我听说，贤明的君主了解臣子，英明的父亲了解儿子。父皇去世了，没有分封我们这些儿子，我们听从父皇的安排！”
赵高说，“只顾小的道义而忽略大的利益，以后一定会有灾祸；犹豫不决，以后一定会后悔。果断勇敢地行动，连鬼神都会避让，以后一定能成功。”胡亥最终还是抵挡不住权力的诱惑，点头答应了。
但赵高深知，仅凭胡亥的同意远远不够，必须说服丞相李斯。李斯是百官之首，若他反对，篡改遗诏之事绝无可能成功。于是，赵高主动找到李斯，展开了一场堪称“教科书级”的心理博弈。
赵高先试探着问李斯：“皇上去世了，留下诏书给长子（扶苏），让他回来参与丧事，到咸阳后立为继承人。诏书还没送出去，现在皇上去世的事，还没人知道。赐给长子的诏书和皇帝的印玺都在胡亥手里，决定谁当太子，就凭您和我的一句话。这件事您看该怎么办呢？”
李斯勃然大怒，说：“你怎么敢说这种亡国的话