除自己，心中恨之入骨，便与韦后、上官婉儿商议，决定先下手为强，铲除“五王”。
武三思深知“五王”功高权重，不可贸然动之，便想出一条“明升暗降”的毒计。他对中宗说：“张柬之等人虽有拥立之功，却恃功自傲，权势过大，恐对陛下不利。不如封他们为郡王，罢去宰相之职，既显陛下恩宠，又能避免他们专权。”中宗本就对“五王”有所忌惮，听武三思这么一说，当即应允。不久，中宗下诏，封张柬之为汉阳王、敬晖为平阳王、崔玄暐为博陵王、桓彦范为扶阳王、袁恕己为南阳王，同时罢去五人的宰相职务，让他们致仕（退休）。“五王”虽被封王，却失去了实权，成了无职无权的闲散王爷。
武三思并未就此罢休，他知道“五王”一日不死，自己便一日不得安宁。随后，他指使党羽郑愔诬告“五王”谋反，声称“五王”因被罢职心怀不满，暗中联络旧部，欲发动政变推翻中宗。中宗本就对“五王”心存芥蒂，听闻此事后，不辨真伪，当即下令将“五王”流放边疆：张柬之流放泷州（今广东罗定），敬晖流放琼州（今海南海口），崔玄暐流放古州（今贵州从江），桓彦范流放瀼州（今广西上思），袁恕己流放环州（今广西环江）。
为了永绝后患，武三思又暗中派人给流放地的官员送信，命他们途中诛杀“五王”。负责押送桓彦范的官员周利贞，是武三思的亲信，他在途中将桓彦范绑在竹筏上，拖着竹筏在荆棘丛生的滩涂上行走，桓彦范的皮肉被荆棘刮得血肉模糊，奄奄一息。周利贞见他未死，又命人将他杖打，最后割下他的首级。敬晖则被周利贞抓住后，直接被杖打致死。袁恕己被流放后，周利贞强迫他喝下野葛汁（一种剧毒植物汁液），袁恕己喝下后毒性发作，痛苦不堪，用手抓挠地面，指甲都脱落了，最终惨死。崔玄暐在流放途中病逝，张柬之则在流放地忧愤而死。至此，“五王”全部遇害，武三思彻底清除了朝中的反对势力。
除掉“五王”后，武三思更加肆无忌惮，他不仅与韦后私通愈发公开，还与安乐公主勾结。安乐公主自小备受中宗与韦后宠爱，性格骄横跋扈，野心极大，竟向中宗请求立自己为“皇太女”，将来继承皇位。武三思的儿子武崇训娶了安乐公主，凭借这层关系，武三思与安乐公主往来密切，他不仅支持安乐公主当“皇太女”，还多次在中宗面前夸赞安乐公主有“吕雉之才”，劝中宗满足安乐公主的请求。
中宗虽昏庸，却也知道“皇太女”不合礼法，并未应允，但也没有斥责安乐公主与武三思，只是含糊其辞地应付过去。武三思见中宗态度暧昧，便认为有机可乘，开始暗中谋划，欲待时机成熟，废掉太子李重俊，拥立安乐公主为皇太女，自己则以“外戚”身份辅政，甚至取而代之。
太子李重俊，是中宗的第三子，其母身份低微，并非韦后所生。韦后因李重俊不是自己亲生，又担心他将来继承皇位后会威胁自己与安乐公主的地位，便多次在中宗面前诋毁李重俊，劝中宗废黜他的太子之位。安乐公主与武崇训更是将李重俊视为眼中钉，经常当众羞辱他，甚至称呼他为“奴”。
武三思掌权后，也多次针对李重俊，他不仅在朝堂上公开反对李重俊参与朝政，还暗中散布谣言，说李重俊“非嫡非长，不堪为太子”，试图动摇李重俊的太子之位。李重俊见武三思与韦