嘉靖帝的欢心。
此时内阁的首辅是夏言，夏言与严嵩同为江西人，早年曾对严嵩有过提携之恩。夏言为人正直，颇有才干，深得嘉靖帝信任。严嵩在夏言面前，始终表现得恭敬谦逊，凡事都听从夏言的安排，即便夏言对他有所怠慢，他也从不表露不满。然而，随着严嵩的权势日渐增长，两人之间也逐渐产生了矛盾。
嘉靖二十年（1541年），鞑靼部首领俺答汗率军入侵明朝边境，大同总兵张达、副总兵林椿战死，边境告急。嘉靖帝命兵部商议对策，夏言推荐曾铣为陕西三边总督，主持西北防务。曾铣是一位颇具军事才能的将领，到任后积极筹备收复被鞑靼占领的河套地区，并向朝廷上书，请求拨款征兵，全力收复河套。夏言对曾铣的计划大力支持，恳请皇帝批准收复河套的方案。
严嵩却向嘉靖帝进言，称收复河套风险极大，曾铣的计划过于激进，恐会引发更大的战乱，还暗示夏言与曾铣结党营私，图谋不轨。同时，严嵩还联络朝中对夏言不满的大臣，让他们联名弹劾夏言和曾铣。
嘉靖帝本就对收复河套之事犹豫不决，听了严嵩的谗言后，愈发怀疑夏言和曾铣。嘉靖二十七年（1548年），嘉靖帝下旨将曾铣逮捕入狱，随后又以“交结近侍”的罪名将夏言罢官。夏言罢官后，严嵩趁机在朝中大肆排挤异己，扶持自己的亲信。不久后，严嵩又买通狱中的官员，让他们诬陷曾铣通敌叛国，嘉靖帝震怒之下，下令将曾铣处死。曾铣死后，严嵩又进谗言，称夏言曾收受曾铣的贿赂，嘉靖帝遂下令将夏言从老家押回京城，最终在西市将其斩首。
夏言死后，严嵩如愿以偿地进入内阁，担任内阁次辅。此时的内阁首辅是翟銮，严嵩凭借着嘉靖帝的信任和手中的权力，渐渐架空了翟銮，朝中大小事务皆由严嵩决断。嘉靖二十八年（1549年），翟銮因儿子科举舞弊之事被弹劾，严嵩趁机落井下石，最终翟銮被罢官，严嵩正式升任内阁首辅，开始了他长达近二十年的掌权生涯。
成为首辅后，严嵩更加注重讨好嘉靖帝，凡事都先揣摩皇帝的心意，再做出决策。每次向嘉靖帝汇报工作，严嵩都会准备多个方案，根据皇帝的脸色和语气调整自己的意见，从不敢违背皇帝的意愿。对于嘉靖帝修道所需的青词和各种仪式，严嵩更是亲力亲为，有时为了写出一篇让皇帝满意的青词，他会通宵达旦地修改。
严世蕃是严嵩的独子，虽相貌丑陋，一只眼睛失明，却极具才智。嘉靖帝平时喜欢用密诏的形式向大臣询问政事，密诏中常引用一些道教典籍中的语句，晦涩难懂。朝中大臣大多无法理解密诏的含义，而严世蕃却每次都能准确地写出回复，深得嘉靖帝认可。严嵩也因此对严世蕃极为依赖，朝中许多事务都交由严世蕃处理，严世蕃也趁机结党营私，收受贿赂，人称“小丞相”。
在严嵩父子的把持下，明朝的朝政日渐腐败。官员的任免不再以才能和品德为标准，而是以贿赂的多少来决定。想要升迁的官员，只需向严家送上足够的钱财，便能得到想要的官职。据《明史》记载，当时严家的财富堆积如山，仅查抄出的黄金就有三万余两，白银二百万余两，还有大量的房产、田地、古玩字画等。严嵩的亲信也在各地搜刮民脂民膏，欺压百姓，导致民怨沸腾。
对于朝中敢于反对自己的大臣，严嵩向来