最终大败，但曹休在战役中的表现却十分亮眼——他率领虎豹骑的一支分队，负责保护曹操的侧翼安全，多次击退孙刘联军的突袭，为曹操收拢残部、安全北撤争取了宝贵时间。
赤壁之战后，曹操意识到短期内难以平定南方，遂将战略重心转向西北，以消灭马超、韩遂等割据势力。
建安十六年（211年），曹操亲率大军西征，曹休随行出征，并被任命为“骑都尉”，参与前线指挥。
在渭南之战中，马超率领西凉铁骑多次冲击曹军大阵，曹军一度陷入被动。
此时，曹休向曹操献策：“马超虽勇，但西凉军各部人心不齐，可派一支轻骑绕至其后，断其粮道，再正面佯攻，必能破敌。”
曹操采纳了曹休的建议，命曹休率领五千轻骑，趁夜突袭西凉军的粮道。
曹休率军星夜兼程，不仅成功焚毁了马超的粮草，还在返回途中设下埋伏，大败前来追击的西凉军。
前线的曹军见状，趁机发起总攻，西凉军因粮草断绝、军心涣散，瞬间崩溃。
渭南之战的胜利，不仅奠定了曹操平定西北的基础，也让曹休的军事才能得到了全军的认可。
战后，曹操论功行赏，升任曹休为“中领军”——这一职位负责统领禁军，是曹魏政权的核心军事要职，足见曹操对曹休的信任已达到极高的程度。
在此后的数年里，曹休始终追随曹操南征北战，先后参与了讨伐汉中张鲁、抵御刘备北伐等战役。
在汉中之战中，刘备派遣张飞、马超率军攻打武都，试图切断曹军的粮道。
当时曹军诸将皆认为张飞兵力强盛，不宜正面交锋，唯有曹休冷静分析：“张飞虽名震天下，但此次出兵过于张扬，必是虚张声势，其真实目的是拖延我军，而非决战。我军应趁其立足未稳，迅速突破其防线，保住粮道。”
曹休随即率军出击，果然如他所料，张飞的部队并未做好决战准备，被曹军击溃。
此役过后，曹操更加看重曹休的“临阵决断”能力，甚至在病重期间，特意嘱咐曹丕：“文烈勇而有谋，可委以重任，日后曹魏的东南防线，需靠他支撑。”
建安二十五年（220年），曹操病逝于洛阳，曹丕继承魏王之位，随后逼迫汉献帝禅让，建立曹魏政权，史称魏文帝。
曹丕即位后，对宗室子弟进行了大规模的封赏与提拔，而曹休作为曹丕的“发小”与曹操生前器重的将领，自然得到了重用。
当时，曹魏的东南方向面临着东吴的巨大威胁——孙权凭借长江天险，占据江东六郡，始终与曹魏处于对峙状态，且多次派遣军队袭扰曹魏的扬州、徐州等地。
为了稳固东南防线，曹丕任命曹休为“镇南将军”，假节都督诸军事，镇守宛城（今河南南阳），负责抵御东吴的进攻。
曹休到任后，并未急于与东吴交战，而是首先整顿军纪、安抚百姓，同时加强边境的防御工事，形成了一套“坚壁清野、以守为攻”的防御体系。
黄初三年（222年），孙权在武昌（今湖北鄂州）称帝，建立东吴政权，公然与曹魏决裂。
曹丕大怒，决定发动对东吴的大规模进攻，史称“洞口之战”。
此次战役，曹丕任命曹休为“征东大将军”，假黄钺（象征皇帝