立武则天为皇后。而许敬宗，也因支持“废王立武”之功，被擢升为侍中，封高阳郡公，成为唐高宗与武则天的心腹。
武则天成为皇后后，首要之事便是清除反对自己的元老重臣，褚遂良首当其冲。许敬宗为了迎合武则天的心意，主动请缨，开始罗织褚遂良的罪名。
褚遂良因反对“废王立武”，早已被唐高宗贬为潭州都督。许敬宗上奏高宗，称褚遂良在潭州“心怀怨望，私结地方官员，意图不轨”。为了坐实罪名，他甚至伪造了一封褚遂良与地方官员的“密信”，信中“提及”对高宗废后的不满，以及被贬的一些牢骚埋怨。唐高宗本就对褚遂良的强硬态度心存不满，见了“密信”后更是怒不可遏，下诏将褚遂良贬为桂州都督。
许敬宗仍不罢休，继续弹劾褚遂良。他在奏折中称：“褚遂良历任要职，手握许多朝廷机密，如今被贬桂州，此地临近岭南，多有夷族部落，若他与夷族勾结，泄露机密，恐对边疆不利。”唐高宗再次下令将褚遂良再贬为爱州刺史——爱州位于今越南清化一带，可以说是穷山恶水，瘴气弥漫的绝境之地。
褚遂良到爱州后，知道自己是被许敬宗构陷，便写下《陈情表》，向唐高宗陈述自己的冤屈，回忆贞观年间辅佐太宗、受遗命辅佐高宗的往事，言辞悲切，希望能得到高宗的怜悯。然而，这封《陈情表》却被许敬宗私下拦截，没有呈给高宗。
显庆三年，褚遂良在爱州病逝，享年六十三岁。他死后，许敬宗仍未放过他的家人，又上奏称褚遂良的儿子褚彦甫、褚彦冲“心怀怨恨，可能会伺机报复”，唐高宗遂下令将二人流放爱州，不久后，二人又被许敬宗暗中派人杀害。一代名臣，最终落得家破人亡的下场。
清除了褚遂良后，许敬宗的下一个目标是长孙无忌。长孙无忌是唐高宗的舅父，又是开国功臣，地位尊崇，想要扳倒他，并非易事。许敬宗苦等时机，终于在显庆四年，找到了突破口。
显庆四年（659年），许敬宗利用审理太子洗马韦季方和监察御史李巢“朋党案”的机会，诬陷长孙无忌谋反。唐高宗起初不信，反驳道：“舅父是朕的至亲，又是开国元勋，怎会参与谋反？”
许敬宗早有准备，他拿出“证据”——一份所谓韦季方与长孙无忌的“往来书信”（实为许敬宗伪造）。许敬宗还在高宗面前声泪俱下：“陛下，臣起初也不愿相信太尉会谋反，可证据确凿！长孙无忌贵为陛下舅父，朝中大臣多依附于他，若他真有反心，一旦发动，陛下与宗庙都将陷入危局！臣恐其诈穷发急，攘袂一呼，同恶云集，为宗庙忧啊！”
为了让高宗彻底相信，许敬宗又举了隋朝杨素的例子：“杨素也曾是隋朝功臣，权势赫赫，后来其子杨玄感谋反，导致隋朝大乱。长孙无忌如今的权势，比杨素当年更盛，若不早除，必成后患！”唐高宗本就对长孙无忌有所忌惮，被许敬宗一番蛊惑后，渐渐动摇，最终下令将长孙无忌削去太尉官职，贬为扬州都督，安置于黔州。
长孙无忌被贬后，许敬宗仍不放心，又上奏称“长孙无忌在黔州仍与旧部联络，恐有异动”，并自请前往黔州“复查”此案。唐高宗准奏后，许敬宗立刻派心腹前往黔州，对长孙无忌严刑逼供，逼迫他承认“谋反”罪名。长孙无忌深知自己难逃一死，在狱中自缢身亡，享年六十三岁。